Фармакодинамика
Пимекролимус - это липофильное производное макролактама аскомицина с противовоспалительным действием, которое селективно ингибирует продукцию и высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из Т-лимфоцитов и тучных клеток. Пимекролимус специфично связывается с цитозольным рецептором макрофилином-12 и ингибирует кальций-зависимую фосфатазу - кальциневрин. Ингибирование кальциневрина приводит к подавлению пролиферации Т-лимфоцитов и предотвращает транскрипцию и выработку в Т-хелперах 1 и 2 типа ранних цитокинов, таких как интерлейкин-2, интерферон-γ, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин- 10, фактор некроза опухоли-α и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Пимекролимус подавляет вторичный иммунный ответ в изолированных клеточных колониях Т-хелперов кожи, полученных у больных с атопическим дерматитом. In vitro пимекролимус также предотвращает антиген/IgЕ-опосредованное высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления из тучных клеток. Пимекролимус не влияет на рост кератиноцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток и, в отличие от кортикостероидов, оказывает селективное действие на клетки иммунной системы и не вызывает нарушений функции, жизнеспособности, процессов дифференциации, созревания клеток Лангерганса мышей и дендритных клеток моноцитарного происхождения у человека. Препарат не оказывает влияния на дифференцировку «наивных» Т-лимфоцитов в Т-эффекторные клетки под действием клеток Лангерганса и дендритных клеток, являющуюся одним из основных механизмов специфического иммунного ответа. При наружном применении на экспериментальных моделях аллергического контактного дерматита (АКД) пимекролимус сопоставим по эффективности с высокоактивными кортикостероидами: клобетазолом - 17- пропионатом и флутиказоном. При наружном применении способность пимекролимуса проникать через кожу меньше, чем у глюкокортикостероидов, что обуславливает очень низкую вероятность всасывания препарата в системный кровоток. Таким образом пимекролимус обладает селективным в отношении кожи фармакологическим профилем в отличие от такового у глюкокортикостероидов. При применении в течение 6 недель у детей от 3-х месяцев до 17 лет пимекролимус эффективно уменьшал зуд и кожное воспаление (эритему, инфильтрацию, экскориацию и лихенизацию) в течение первой недели лечения у 44% детей и подростков и у 70% младенцев. При применении пимекролимуса в течение 12 месяцев наблюдалось снижение частоты обострений АКД. Исследования по оценке переносимости показали, что препарат Элидел не является контактным аллергеном и не обладает фототоксическим, фотосенсибилизирующим или кумулятивным раздражающим действием.

Фармакокинетика
Всасывание у взрослых
Концентрацию пимекролимуса в крови определяли у 12 взрослых пациентов с атопическим дерматитом при поражении 15-59% площади поверхности тела, получавших лечение Элиделом 2 раза в сутки на протяжении 3 недель. В 77,5% наблюдений концентрация пимекролимуса в крови была ниже 0,5 нг/мл, а в 99,8% - ниже 1 нг/мл. Максимальное значение концентрации пимекролимуса в крови, зарегистрированное у одного пациента, составило 1,4 нг/мл. У 98% из 40 взрослых пациентов с исходным поражением 14-62% площади поверхности тела после 1 года лечения Элиделом концентрации пимекролимуса в крови была менее 0,5 нг/мл. Максимальная концентрация, составившая 0,8 нг/мл, была зарегистрирована на 6-й неделе лечения у двух пациентов. Ни у одного из пациентов не было отмечено нарастания концентрации препарата в крови на протяжении 12 месяцев лечения. У 8 взрослых пациентов с содержанием пимекролимуса в крови выше минимальной определяемой концентрации площадь под фармакокинетической кривой AUC(0-12ч) составила от 2,5 до 11,4 нг/ч/мл.
Всасывание у детей
Показатели системной экспозиции пимекролимуса исследовались у 58 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет при поражении 10-92% площади поверхности тела, получавших лечение Элиделом 2 раза в сутки на протяжении 3 недель (пятеро детей получали лечение в течение 1 года по мере необходимости). Концентрации пимекролимуса в крови были стабильно низкими, независимо от площади нанесения и продолжительности лечения, и находились в том же диапазоне значений, что и у взрослых пациентов. В 97% случаев концентрации пимекролимуса в крови были ниже 2 нг/мл, а в 60% - ниже 0,5 нг/мл. Максимальная концентрация пимекролимуса, зарегистрированная у двух пациентов в возрасте 8 месяцев и 14 лет, составила 2,0 нг/мл. У младенцев (в возрасте от 3 до 23 месяцев) максимальная концентрация пимекролимуса в крови составила 2,6 нг/мл (у одного пациента). У пяти детей, получавших лечение в течение 1 года, концентрации пимекролимуса в крови находились на стабильно низком уровне (максимальное значение составило 1,94 нг/мл у 1 пациента). На протяжении всего периода лечения рост концентраций препарата не наблюдался ни у одного из пациентов.

Распределение
В исследованиях in vitro связывание пимекролимуса с белками плазмы (в основном с различными липопротеинами) составило 99,6%.

Метаболизм
Поскольку при наружном применении концентрации пимекролимуса в крови очень низкие, изучение метаболизма пимекролимуса после наружного применения не представляется возможным. Исследования с однократным пероральным введением пимекролимуса, меченного радиоактивной меткой, здоровым лицам показали, что неизмененный пимекролимус является основным компонентом препарата в крови, связанным с активным веществом, и что существует множество второстепенных метаболитов препарата с умеренной полярностью, которые, по-видимому, являются продуктами реакций О-деметилирования и окисления. В исследованиях in vitro пимекролимус не подвергался метаболизму в коже человека.

Выведение
Радиоактивная метка, связанная с активным веществом, выводилась преимущественно через кишечник (78,4%) и лишь в незначительной степени (2,5%) почками.

МедаМануфакчуринг