Миелофиброз

Наиболее часто встречаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были тромбоцитопения и анемия. Гематологические НЛР (любой степени тяжести по СТСАЕ*) включали анемию (83,8%), тромбоцитопению (80,5%) и нейтропению (20,8%), которые носили дозозависимый характер.

Наиболее частыми негематологическими НЛР были кровоподтёки (33,3%), другие кровотечения (включая носовое кровотечение, кровотечение после процедуры и гематурию (24,3%) и головокружение (21,9%).

Наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей были: увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ, 40,7%), аспартатаминотрансферазы (АСТ, 31,5%) и гипертриглициридемия (25,2%). Не отмечалось развитие гипертриглицеридемии степени 3-4, а также увеличения активности АСТ или АЛТ 4 степени тяжести (по СТСАЕ*).

При оценке долгосрочных данных по безопасности препарата у пациентов с миелофиброзом, которые получали терапию руксолитинибом, кумулятивная частота нежелательных явлений (ГИ) увеличилась пропорционально увеличению периода наблюдения. В результате анализа обновленных данных, прекращение лечения в результате развития НЛР потребовалось у 30,0% пациентов.

* - классификация степеней тяжести нежелательных явлений по классификации СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events, стандартные терминологические критерии оценки нежелательных явлений)

1 - легкая степень

2 - средняя степень

3 - тяжелая степень

4 - крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень

Истинная полицитемия

Наиболее часто встречаемыми НЛР являлись: анемия (61,8%) и увеличение активности АЛТ (45,3%).

Гематологические НЛР (любой степени тяжести по СТСАЕ) включали анемию (61,8 %), тромбоцитопению (25,0%) и нейтропению (5,3%). Анемия или тромбоцитопения 3 или 4 стадии зарегистрированы у 2,9% и 2,6% пациентов соответственно.

Наиболее часто встречающимися негематологическими НЛР были: увеличение массы тела (20,3%), головокружение (19,4%) и головная боль (17,9%).

Наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей (любой степени тяжести) были: увеличение активности АСТ (42,6%) и АЛТ (45,3%), гиперхолестеринемия (34,7%). Вышеперечисленные НЛР были 1 или 2 степени тяжести, с единичным отмеченным случаем увеличения активности АСТ до степени 4. С увеличением продолжительности воздействия препарата кумулятивная частота некоторых НЯ увеличилась, однако новых явлений зарегистрировано не было. При корректировке относительно времени воздействия препарата, частота НЯ была в целом сопоставима с данными, полученными на начальных стадиях клинических исследований. Прекращение лечения вследствие развития НЛР, независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, потребовалось у 19,4% пациентов.

Острая РТПХ

Наиболее часто встречаемыми НЛР являлись: тромбоцитопения (85,2%), анемия (75,0%) и нейтропения (65,1%).

Гематологические НЛР включали тромбоцитопению (85,2%), анемию (75,0%) и нейтропению (65,1%). Анемия степени тяжести 3 по СТСАЕ* встречалась у 47,7% пациентов, тромбоцитопения степени тяжести 3 и 4 - у 31,3% и 47,7% соответственно.

Наиболее часто встречающимися негематологическими НЛР были: цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) у 32,3%, сепсис у 25,4% и инфекции мочеполовых путей у 17,9% пациентов.

Наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей были: увеличение активности АЛТ (54,9%) и АСТ (52,3%), гиперхолестеринемия (49,2%). В большинстве случаев 1 и 2 степени тяжести.

Прекращение лечения вследствие развития НЛР, независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, потребовалось у 29,394 пациентов.

Хроническая РТПХ

Наиболее часто встречаемыми НЛР являлись: анемия (68,6%), гиперхолистеринемия (52,3%) и увеличение активности АСТ (52,2%).

Гематологические НЛР включали анемию (68,6%), тромбоцитопению (34,3%) и нейтропению (36,2%). Анемия степени тяжести 3 по СТСАЕ* встречалась у 14,8% пациентов, нейтропения степени тяжести 3 и 4 - у 9,5% и 6,7% соответственно.

Наиболее часто встречающимися негематологическими НЛР были: повышение артериального давления (15,0%), головная боль (10,2%) и инфекции мочеполовых путей (9,3%).

Наиболее часто встречающимися негематологическими нарушениями лабораторных показателей были: гиперхолестеринемия (52,3%), увеличение активности АСТ (52,2%) и АЛТ (43,1%). В большинстве случаев 1 и 2 степени тяжести.

Прекращение лечения вследствие развития НЛР, независимо от причинно-следственной связи с исследуемым препаратом, потребовалось у 18,1 % пациентов.

НИР, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований и из спонтанных сообщений и по данным литературных источников

НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся данным определить частоту не представляется возможным).

В клинических исследованиях тяжесть НЛР оценивалась согласно классификации СТСАЕ.

Таблица 10. Категории частоты нежелательных лекарственных реакций, отмеченных в исследованиях 3 фазы у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией

Нежелательная лекарственная реакция	Категория частоты для пациентов с МФ	Категория частоты для пациентов с ИП
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции мочевыводящих путей^a^,e	Очень часто	Очень часто
Опоясывающий лишай^a^,e	Очень часто	Очень часто
Пневмония	Очень часто	Часто
Сепсис	Часто	Нечасто
Туберкулез	Нечасто	Неизвестно^f
Реактивация вируса гепатита В	Неизвестно^f	Нечасто
Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы
Анемия^b
Степень 4 по CTCAE^d(<6,5 г/дл)	Очень часто	Нечасто
Степень 3 по CTCAE^d (<8,0 - 6,5 г/дл)	Очень часто	Часто
Любая степень по CTCAE^d	Очень часто	Очень часто
Тромбоцитопения^b
Cтепень 4 по CTCAE^d(<25 000/мм^З)	Часто	Нечасто
Степень 3 по CTCAE^d (50 000 - 25 000/мм³)	Очень часто	Часто
Любая степень по CTCAE^d	Очень часто	Очень часто
Нейтропения^b
Степень 4 по CTCAE^d(<500/мм³)	Часто	Нечасто
Степень 3 по CTCAE^d(<1000 - 500/мм^З)	Часто	Нечасто
Любая степень по CTCAE^d	Очень часто	Часто
Панцитопения^b^,с	Часто	Часто
Кровотечение (любое кровотечение, в том числе внутричерепное кровоизлияние и кровотечение из ЖКТ, кровоподтёки и другие виды кровотечения)	Очень часто	Очень часто

Желудочно-кишечное кровотечение	Очень часто	Часто
Внутричерепное кровоизлияние	Часто	Нечасто
Другое кровотечение (включая носовое кровотечение, постпроцедурное кровотечение и гематурия)	Очень часто	Очень часто
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гиперхолестеринемия^b любой степени по CTCAE^d	Очень часто	Очень часто
Гипертриглицеридемия^b любой степени по CTCAE^d	Очень часто	Очень часто
Увеличение веса тела^а	Очень часто	Очень часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение^а	Очень часто	Очень часто
Головная боль^а	Очень часто	Очень часто
Желудочно-кишечные нарушения
Повышеннная активность липазы любой степени по CTCAE^d	Очень часто	Очень часто
Запор^а	Очень часто	Очень часто
Метеоризм^а	Часто	Часто
Нарушения со стороны кожи подкожно-жировой клетчатки
Кровоподтёки	Очень часто	Очень часто
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Повышенная активность аланинаминотрансферазы^b	Часто	Часто
Cтепень 3 по CTCAE^d(> 5^х-20^хВГН)
Любая степень по CTCAE^d	Очень часто	Очень часто
Повышенная активность аспартатаминотрансферазы^b
Любая степень по CTCAE^d	Очень часто	Очень часто
Сосудистые нарушения
Артериальная гипертензия^а	Очень часто	Очень часто
^а. Частота основана на данных по нежелательным явлениям. Испытуемый, у которого одна и та же нежелательная лекарственная реакция (НЛР) возникла несколько раз, учитывается в данной категории НЛР только 1 раз. Приведены НЛР, отмеченные на фоне терапии или в течение 28 дней после последнего приема препарата. ^b^. Частота основана на данных лабораторных исследований. Пациент, у которого НЛР возникла несколько раз, учитывается в данной категории НЛР только 1 раз. Приведены НЛР, отмеченные на фоне терапии или в течение 28 дней после последнего приема препарата. ^с.Панцитопения определяется как одновременное снижение концентрации гемоглобина <100 г/л, количества тромбоцитов <100^х10⁹/л и количества нейтрофилов <1,5^х10⁹/л (или низкий уровень лейкоцитов 2-й степени тяжести, если изменения в количестве нейтрофилов отсутствуют). ^d^. Общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений (СТСАЕ) редакции 3.0; степень 1 - легкие симптомы; степень 2 - симптомы средней тяжести; степень 3 - тяжелые симптомы; степень 4 - симптомы представляют угрозу для жизни ^е.Эти НЛР обсуждаются в тексте. ^f^.НЛР, выявленные в пострегистрационном периоде

Миелофиброз

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек, опоясывающий герпес, пневмония; нечасто - туберкулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести (в том числе 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (<65 г/л)), тромбоцитопения всех степеней тяжести, нейтропения всех степеней тяжести, кровотечения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, подкожное кровоизлияние, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпура, тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50 - 25х10⁹/л); часто - тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25х10⁹/л), нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5х10⁹/л), 3-й степени тяжести (<1 - 0,5х10⁹/л), панцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, вертиго, головная боль; часто - нарушение равновесия; нечасто - болезнь Меньера.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор; часто - метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ всех степеней тяжести, повышение активности АСТ всех степеней тяжести; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

При применении препарата Джакави было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПУТЛ следует прекратить применение препарата.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления.

После отмены терапии у пациентов с МФ могут возвращаться симптомы МФ, такие как повышенная утомляемость, боль в костях, лихорадка, ночные поты, клинически выраженная спленомегалия и потеря веса. В клинических исследованиях у пациентов с МФ общий показатель симптомов МФ постепенно возвращался к исходному значению в течение 7 дней после отмены терапии.

Истинная полицитемия

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей; часто - пневмония.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия всех степеней тяжести, тромбоцитопения всех степеней тяжести, кровоподтеки; часто - тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50 - 25х10⁹/л), анемия 3 степени тяжести (>80 - 65 г/л), анемия всех степеней тяжести, нейтропения, панцитопения; нечасто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25х10⁹/л), нейтропения 4 и 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести), увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто - кашель, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - абдоминальная боль, диарея, запор; часто - тошнота, метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ всех степеней тяжести, повышение активности АСТ всех степеней тяжести; часто - повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - усталость; часто - астения, отек, в том числе периферические отеки.

Таблица 11. Категории частоты нежелательных лекарственных реакций, отмеченных в исследованиях 3 фазы у пациентов с РТПХ

Нежелательная лекарственная реакция	Острая РТПХ	Хроническая РТПХ
Инфекционные и паразитарные заболевания
ЦМВ инфекция	Очень часто	-
Сепсис	Очень часто	-
Инфекция мочеполовых путей	Очень часто	Часто
ВК-вирусная инфекция	-	Часто
Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы
Тромбоцитопения¹	Очень часто	Очень часто
Анемия¹	Очень часто	Очень часто
Нейтропения¹	Очень часто	Очень часто
Панцитопения¹^,2	Очень часто	-
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Гиперхолестеринемия¹	Очень часто	Очень часто
Увеличение массы тела	-	Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Часто	Очень часто
Нарушения со стороны сосудов
Повышение артериального давления	Очень часто	Очень часто
Желудочно-кишечные нарушения
Повышенная активность липазы¹	-	Очень часто
Повышенная активность амилазы	-	Очень часто
Тошнота	Очень часто	-
Запор	-	Часто
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Повышенная активность АЛТ	Очень часто	Очень часто
Повышенная активность АСТ	Очень часто	Очень часто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Повышение уровня креатинфосфокиназы¹	-	Очень часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови¹	-	Очень часто
Частота основана на новых или ухудшающихся данных лабораторных показателей по сравнению с исходными показателями. Панцитопения определяется как одновременное снижение концентрации гемоглобина <100 г/л, количества тромбоцитов <100^х10⁹/л и количества нейтрофилов <1,5^х10⁹/л (или низкий уровень лейкоцитов 2-й степени тяжести, если изменения в количестве нейтрофилов отсутствуют). Степени СТСАЕ не определены.

Описание отдельных НЛР

Анемия

В клиническом исследовании у пациентов с миелофиброзом медиана времени до развития первого эпизода анемии 2 степени тяжести или выше по классификации СТСАЕ составляла 1,5 месяца. Одному из пациентов потребовалось прекращение терапии по причине анемии.

У пациентов, получавших препарат Джакави, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15-20 г/л ниже исходного показателя) на 8-12 неделе терапии, после чего постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получал ли пациент гемотрансфузии во время терапии.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 59,4% пациентов с миелофиброзом, получавших терапию руксолитинибом, потребовалось проведение гемотрансфузий, в то время как в группе плацебо гемотрансфузии потребовались у 37,1% пациентов. В клиническом исследовании с активным контролем (оптимальная доступная терапия) частота гемотрансфузий в группе руксолитиниба составила 51,4%, в группе контроля данный показатель составил 38,4%.

В клинических исследованиях анемия менее часто отмечалась у пациентов с истинной полицитемией (40,8%) по сравнению с пациентами с миелофиброзом (82,4%). У пациентов с истинной полицитемией частота случаев 3 и 4 степени тяжести по СТСАЕ составляла 1,1% по сравнению с 42,5% у пациентов с миелофиброзом.

По данным клинических исследований у пациентов с острой и хронической РТПХ анемия 3 степени тяжести по СТСАЕ отмечалась у 47,7% и 14,8% соответственно.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения З или 4 степени тяжести развивалась приблизительно к 8 неделе терапии. Тромбоцитопения как правило, была обратима при снижении дозы или временном прекращении приема препарата. Среднее время для восстановления количества тромбоцитов выше 50^х10⁹/л составляло 14 дней. В клинических исследованиях трансфузии концентрата тромбоцитов потребовалась 4,5% пациентов, получавших руксолитиниб и 5,8% пациентов из группы контроля. Прекращение терапии руксолитинибом в связи с развитием тромбоцитопении отмечено у 0,7% и 0,9% пациентов из группы контроля. У пациентов с исходно низким количеством тромбоцитов (100^х10⁹/л - 200^х10⁹/л) вероятность развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести на фоне терапии руксолитинибом была приблизительно в 2 раза выше по сравнению с пациентами с количеством тромбоцитов >200^х10⁹/л (64,2% против 35,4%).

В клинических исследованиях у пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (16,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести отмечалась реже у пациентов с истинной полицитемией (3,3%), чем у пациентов с миелофиброзом (11,6%).

По данным клинических исследований у пациентов с острой РТПХ тромбоцитопения 3 и 4 степени тяжести по СТСАЕ отмечалась у 31,3% и 47,7% соответственно. У пациентов с хронической РТПХ - у 5,9% и 10,7% соответственно.

Нейтропения

В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом нейтропения 3> и 4 степени развивалась приблизительно к 12 неделе терапии. В ходе сравнительных клинических исследований пропуск дозы или снижение дозы руксолитиниба в связи с развитием нейтропении отмечено у 1% пациентов, у 0,3% пациентов терапия препаратом была прекращена. У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 3 пациентов (1,6%), при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4 степени тяжести.

По данным клинических исследований у пациентов с острой РТПХ нейтропения 3 и 4 степени тяжести по СТСАЕ отмечалась у 17,9% и 20,6% соответственно. У пациентов с хронической РТПХ — у 9,5% и 6,7% соответственно.

Кровотечения

Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений - у 5,0% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) - у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави Инфекции

В клинических исследованиях инфекция мочевыводящих путей 3 и 4 степени тяжести зарегистрированы у 1,0% у пациентов с миелофиброзом. У 1,0% пациентов зарегистрировано развитие уросепсиса, инфекционное поражение почек - у 1 пациента. В клинических исследованиях среди пациентов с истинной полицитемией был зарегистрирован один случай (0,5%) инфекции мочевыводящиз путей 3 – 4 степени тяжести.

Частота развития опоясывающего герпеса была сравнима среди пациентов с истинной полицитемией и миелофиброзом (4,3% и 4,0% соответственно). Среди пациентов с истинной полицитемией зарегистрирован один случай развития постгерпетической невралгии 3 и 4 степени тяжести.

В клинических исследованиях у пациентов с острой РТПХ ЦМВ инфекция 3 и 4 степени тяжести отмечалась у 10,9% и 0,5% соответственно. ЦМВ инфекция с поражением внутренних органов встречалась всего у нескольких пациентов; ЦМВ колит - у 4 пациентов, ЦМВ энтерит - 2, гастроинтестинальное поражение ЦМВ - у 1(степень тяжести всех случаев могла быть любой).

Сепсис, включая септический шок, отмечался у 25,4% (степень тяжести - любая).

По данным клинических исследований у пациентов с хронической РТПХ инфекция мочеполовой системы и ВК- вирусная инфекция степени тяжести З отмечались у 1,3% и 0,4% соответственно.

Повышение активности липазы

В рандомизированном периоде исследования у пациентов с истиной полицитемией ухудшение показателей липазы в группе руксолитиниба было более значительным, чем в контрольной группе, что определялось главным образом различиями в частотах повышения активности липазы степени 1 (18,2% против 8,1%). Частоты повышения активности липазы степени ≥ 2 в обеих исследуемых группах были сходными. В другом исследовании у пациентов с истиной полицитемией частоты повышения активности липазы в группе руксолитиниба и в контрольной группе были примерно одинаковыми (10,8% против 8%). В периодах длительного наблюдения исследований 3 фазы у пациентов с истиной полицитемией повышенная активность липазы степени 3 и степени 4 была отмечена у 7,4% и 0,9% пациентов соответственно. У пациентов с повышенной активностью липазы сопутствующих признаков и симптомов панкреатита не наблюдалось.

В исследованиях 3 фазы у пациентов с миелофиброзом в группах руксолитиниба повышенная активность липазы была отмечена у 18,7% и 19,3% пациентов, а в контрольных группах у 16,6% и 14,0% пациентов. У пациентов с повышенной активностью липазы сопутствующих признаков и симптомов панкреатита не наблюдалось.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

NOVARTIS PHARMA AG/ООО Скопинский ФЗ